Zastosowanie alweryny w leczeniu chorób przewodu pokarmowego

Zastosowanie alweryny w leczeniu chorób przewodu pokarmowego

Alweryna to organiczny związek chemiczny z grupy amin, występujący w postaci cytrynianu. Główny efekt leczniczy polega na działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie.

Alweryna hamuje aktywność enzymu fosfodiesteraz, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP i dalszej kaskady wewnątrzkomórkowej reakcji, której efektem jest rozkurcz komórki mięśniowej. Działanie alweryny jest wielotorowe. Poza wzrostem stężenia cAMP powoduje blokadę kanałów wapniowych typu L w komórkach mięśni gładkich, przez co zapobiega napływowi jonów Ca+2 do komórki mięśniowej, a tym samym przeciwdziała skurczowi mięśni. Powoduje to poprawę motoryki jelit. Alweryna ma również zdolność wiązania się z receptorami serotoninowymi (antagonista receptorów 5‑HT‑1A), które umieszczone są na błonie komórkowej neuronów i niektórych innych komórek, m.in. mięśni gładkich. To działanie antynocyceptywne redukuje ból pochodzenia trzewnego. Cytrynian alweryny działa zarówno na motorykę podstawową, jak i stymulowaną przez układ autonomiczny (hamuje wpływ na układ współczulny – efekt parasympatykolityczny, atropinopodobny) [1]. Działanie to dotyczy głównie mięśni gładkich, zwłaszcza przewodu pokarmowego, układu moczowego i macicy. Lek nie wykazuje działań charakterystycznych dla atropiny, może być więc stosowany u chorych na jaskrę i rozrost gruczołu krokowego. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, ulega szybkiej przemianie do aktywnych farmakologicznie metabolitów. Czas, po którym uzyskujemy maksymalny efekt leczniczy, to 0,5‑1,5 godz., a czas działania to 3‑4 godz. Nie wpływa na sprawność psychofizyczną. Jako lek rozkurczowy alweryna może być także stosowana w chorobie uchyłkowej jelita grubego.

Patofizjologia zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego
Patofizjologia zaburzeń czynnościowych układu pokarmowego nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Kluczową rolę w patogenezie chorób odgrywają zaburzenia procesów regulacyjnych w zakresie osi mózgowo‑jelitowej (mózgowo‑trzewnej) i związana z nimi zmieniona reaktywność motoryczna przewodu pokarmowego oraz nadwrażliwość trzewna [2‑5]. Bezpośredni wpływ na funkcjonowanie komórek efektorowych błony śluzowej mięśni i naczyń przewodu pokarmowego ma jelitowy układ nerwowy (enteric nervous system − ENS). Pełni on szczególną rolę w regulacji motorycznych, sensorycznych, a także immunologicznych funkcji przewodu pokarmowego. Charakteryzuje się znaczną autonomią, jest nazwany mózgiem jelitowym [3]. W jego obrębie wyróżniono 3 kategorie neuronów: czuciowe, ruchowe i pośrednie. Pod względem uwalnianych neuroprzekaźników wyróżnia się neurony adrenergiczne, cholinergiczne oraz neurony nieadrenergiczne i niecholinergiczne (NANC). Zidentyfikowano ok. 30 substancji mogących pełnić funkcje neuroprzekaźników układu NANC. Do tej grupy neuronów należą m.in. neurony serotoninergiczne produkujące serotoninę, purynergiczne wytwarzające trójfosforan adenozyny (ATP) i inne puryny oraz neurony peptydergiczne, uwalniające neuropeptydy (enkefalinę, somatostatynę, naczynioruchowy peptyd jelitowy − VIP). Innym zjawiskiem leżącym u podstaw wielu zaburzeń czynnościowych jest nadwrażliwość trzewna [6, 7, 8, 9]. Jest ona wynikiem zaburzonego powstawania, przekazywania i analizy czuciowych bodźców trzewnych oraz nieprawidłowej odpowiedzi na te bodźce. Na poziomie mechanoreceptorów może dojść do nadwrażliwości zakończeń czuciowych włókien nerwowych w ścianie jelit w związku ze wzmożoną produkcją neuroprzekaźników (serotonina, substancja P) oraz uwalnianiem mediatorów zapalnych z komórek tucznych. Trzecią typową cechą chorób czynnościowych układu pokarmowego, obok nadwrażliwości trzewnej i zaburzeń mechanizmów regulujących w zakresie osi mózgowo‑jelitowej, jest zmieniona aktywność motoryczna. Klasyczną jednostką chorobową, w której występują 3 ww. czynniki, jest zespół jelita nadwrażliwego [10, 11, 12].

Zastosowanie cytrynianu alweryny w leczeniu chorób czynnościowych przewodu pokarmowego
W celu łagodzenia objawów zespołu jelita nadwrażliwego (irritable bowel syndrome – IBS) stosuje się różnorodne grupy leków: rozkurczowe, prokinetyczne, niskie dawki trójpierścieniowych leków antydepresyjnych (amitryptylina, dezypramina), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna, paroksetyna), leki przeczyszczające i przeciwbiegunkowe. W przeglądzie systematycznym podkreślono ograniczoną skuteczność obecnie dostępnych terapii IBS w Europie [13]. Przedkliniczne badania farmakologiczne wykazały korzystne działanie alweryny na motorykę i wrażliwość jelit [14, 15, 16]. Jako selektywny inhibitor receptora 5‑HT 1A cytrynian alweryny hamuje nadwrażliwość odbytnicy wywołaną przez serotoninę [17]. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo, zaprojektowane przez Wittmanna i wsp., z uwzględnieniem obowiązujących zaleceń Komitetu Rzymskiego, wykazało znacznie większą skuteczność cytrynianu alweryny w połączeniu z dimetykonem/simetykonem niż placebo w łagodzeniu bólów brzucha lub dyskomfortu u pacjentów z IBS [18, 19]. Także w badaniu, które przeprowadzili Hungin i wsp., wykazano znaczne poprawienie komfortu życia w zakresie bólów brzucha lub dyskomfortu i wzdęć brzucha po zastosowaniu cytrynianu alweryny z dimetykonem/simetykonem [20]. Poynard i wsp. w swojej metaanalizie oceniającej skuteczność leków rozkurczowych (alweryna) wskazują na ponad 50% poprawę w odczuwaniu bólów brzucha [21]. W ostatnim czasie badacze zaburzeń czynnościowych zastanawiają się nad strategią leczenia rozkurczowego w IBS. Czy ma to być leczenie na żądanie czy leczenie ciągłe. Ducrotte i wsp. na podstawie przeprowadzonych randomizowanych badań wskazują na lepsze rezultaty leczenia wg schematu na żądanie [1]. Innym plusem tej terapii jest strona ekonomiczna.

Zjawisko, które wskazuje na psychogenną etiologię dolegliwości zniekształca ocenę leczenia farmakologicznego w IBS. Wysoki efekt terapeutyczny placebo powoduje trudności w uzyskaniu znamiennej statystycznie przewagi leczenia za pomocą środków farmakologicznych. Pomimo to Mitchell i wsp. w randomizowanym badaniu porównującym działanie alweryny z placebo wykazali lepszy efekt leczenia za pomocą alweryny niż placebo. Ustąpienie dolegliwości w grupie chorych stosujących alwerynę wystąpiło u ponad połowy badanych. Badanie to dowodzi, iż alweryna jako przedstawiciel leków rozkurczowych powinna być stosowana w leczeniu IBS jako lek pierwszego rzutu [22]. Do podobnych wniosków doszli Patel i wsp. na podstawie swojej metaanalizy [23].

Inny problem stanowi pytanie, czy lepiej stosować cytrynian alweryny jako lek prosty, czy złożony z lekiem przeciwwzdęciowym. Ze względu na złożoność objawów i ich różny stopień nasilenia, co zależy od indywidualnych predyspozycji danego pacjenta, wydaje się, iż lepszym rozwiązaniem jest stosowanie leków prostych, pozwalające na indywidualny dobór dawki poszczególnych leków w zależności od wiodących objawów.

Jako lek rozkurczowy preparat alweryny znalazł zastosowanie w leczeniu chorób przewodu pokarmowego, takich jak: czynnościowe choroby przewodu pokarmowego (IBS), stany skurczowe jelit (kolki jelitowe), stany skurczowe dróg żółciowych (kamica żółciowa), a także ostra faza zapalenia uchyłków jelita grubego. Poza przewodem pokarmowym cytrynian alweryny znalazł zastosowanie w leczeniu objawowym stanów skurczowych macicy (bolesne miesiączkowanie) oraz stanów skurczowych dróg moczowych (kamica nerkowa).

Piśmiennictwo
1. Ducrotte P., Grimaud J.C., Dapoigny M., Personnic S., O’Mahony V., Andro‑Delestrain M.C.: On‑demand treatment with alverine citrate/simeticone compared with standard treatments for irritable bowel syndrome: results of a randomised pragmatic study. INT J Clin Pract 2014, 68, 2, 245‑254.
2. Kellow J.E., Azpiroz F., Delvaux M. i wsp.: Applied principles of neurogastroenterology: physiology/motility sensation. Gastroenterology 2006, 130, 1412‑1420.
3. Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.R.: Fundamentals of neurogastroenterology: basic science. [W:] D.A. Drossman, E. Corazziari, N.J. Talley i wsp. (red.): Roma II. The functional gastrointestinal disorders, diagnosis, pathophysiology and treatment: a mulitinational concensus. Degon and Associates, McLean 2000, 31‑90.
4. Mulak A., Bonaz B.: Irritable bowel syndrome: a model of the brain‑gut interactions. Med Sci Monit 2004, 10, RA55‑62.
5. Mach T.: The brain‑gut axis in irritable bowel syndrome – clinical aspects. Med Sci Monit 2004, 10, RA125‑131.
6. Bonaz B.: Visceral sensitivity perturbation integration in the brain‑gut axis in functional digestive disorders. J Physiol Pharmacol 2003, 54, supl. 4, 27‑42.
7. Mertz H.: Reviev article: visceral hypersensitivity. Aliment Pharmacol Ther 2003, 17, 623‑633.
8. Mertz H., Naliboff B., Munakata J. i wsp.: Altered rectal perception is a biological marker of patients. Gut 2001, 48, 125‑131.
9. Bouin M., Lupien F., Riberdy M. i wsp.: Intolerance to visceral distension in functional dyspepsia or irritable bowel syndrome: an organ specific defect or a pan intestinal dysregulation? Neurogastroenterol Motil 2004, 16, 311‑314.
10. Kellow J.E., Phillips S.F., Miller L.J., Zinsmeister A.R.: Dysmotility of the small intestine in irritable bowel syndrome. Gut 1988, 29, 1236‑1243.
11. Drossman D.A., Camilleri M., Mayer E.A., Whitehead W.E.: AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002, 123, 2108‑31.
12. Drossman D.A.: The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006, 130, 1377‑90.
13. Tack J., Fried M., Houghton L.A., Spicak J., Fisher G.: Systematic review: the efficacy of treatments for irritable bowel syndrome – a European perspective. Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 183‑205.
14. Abysique A., Lucchini S., Orsoni P., Mei N., Bouvier M.: Effects of alverine citrate on cat intestinal mechanoreceptor responses to chemical and mechanical stimuli. Aliment Pharmacol Ther 1999, 13, 561‑6.
15. Bouvier M., Grimaud J.C., Abysique A., Chiarelli P.: Effects of alverine on the spontaneous electrical activity and nervous control of the proximal colon of the rabbit. Gastroenterol Clin Biol 1992, 16, 334‑8.
16. Hayase M., Hashitani H., Suzuki H., Kohri K., Brading A.F.: Evolving mechanisms of action of alverine citrate on phasic smooth muscles. Br J Pharmacol 2007, 152, 1228‑38.
17. Coelho A.M., Jacob L., Fioramonti J., Bueno L.: Rectal antinociceptive properties of alverine citrate are linked to antagonism at the 5‑HT1A receptor subtype. J Pharm Pharmacol 2001, 53, 1419‑26.
18. Wittmann T., Paradowski L., Ducrotte P., Bueno L., Andro Delestrain M.C.: Clinical trial: the efficacy of
alverine citrate/simeticone combination on abdominal pain/discomfort in irritable bowel syndrome – a randomized, double‑blind, placebo‑controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2010, 31, 615‑24.
19. Irvine E.J., Whitehead W.E., Chey W.D. i wsp.: Design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006, 130, 1538‑51.
20. Hungin A.P.S., Chang L., Locke G.R., Dennis E.H., Barghouth V.: Irritable bowel syndrome in the United States: symptom patterns and impact. Aliment Pharmacol Ther 2005, 21, 1365‑75.
21. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y.: Meta‑analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15, 355‑61.
22. Mitchell S.A., Mee A.S., Smith G.D., Palmer K.R., Chapman R.W.: Alverine citrate fails to relieve the symptoms of irritable bowel syndrome: results of a double‑blind, randomized, placebo‑controlled trial.
Aliment Pharmacol Ther 2002, 16, 1187‑1195.
23. Patel S.M., Stason W.B., Legedza A., Ock S.M., Kaptchuk T.J., Conboy L. i wsp.: The placebo effect in irritable bowel syndrome trials: a meta‑analysis. Neurogastroenterol Motil 2005, 17, 332‑340.

Fragment artykułu: Kujawski K.: Miejsce alweryny w leczeniu chorób przewodu pokarmowego. Gastroenterologia Praktyczna 2015, 1 (26), 50-54.