Ryfaksymina w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit

Ryfaksymina w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit

Wyniki dotychczasowych badań przemawiające za rolą mikroflory jelit w etiopatogenezie nieswoistych zapaleń jelit stały się podstawą do włączenia leków, takich jak probiotyki, antybiotyki, czy wykonania przeszczepienia stolca, co mogłyby wpływać korzystnie na mikroflorę jelit.

Mikroflora przewodu pokarmowego obejmuje ponad 300‑400 gatunków drobnoustrojów stanowiących „dodatkowy narząd” człowieka, wśród których dominują gatunki Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Fusobacterium, a w mniejszej ilości Enterococcus i Enterobacterium. Genom bakterii jest ok. 150‑krotnie większy od genomu gospodarza. Skład mikroflory jelit stanowi wypadkową oddziaływania wielu czynników, takich jak: droga porodu (siłami natury lub poprzez cięcie cesarskie), sposób karmienia w okresie niemowlęctwa (pokarm naturalny, pokarm sztuczny), ponadto przebyte w ciągu życia choroby, hospitalizacje, zażywanie antybiotyków, stres, a także dieta (zawartość węglowodanów, tłuszczów). Z wiekiem obserwuje się niekorzystne zmiany w mikroflorze jelit polegające na zmniejszaniu się różnorodności gatunków bakterii, zmniejszeniu ilości gatunków probiotycznych, takich jak np. Bifidobacterium, oraz gatunków produkujących krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. maślany), które stanowią źródło energii dla kolonocytów, a także mają działanie przeciwzapalne. Podstawowe funkcje bakterii jelitowych obejmują: funkcję metaboliczną, polegającą na fermentowaniu trudno trawionych węglowodanów, z tworzeniem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, produkcji witaminy K, uczestniczeniu w absorpcji wapnia, żelaza. Funkcja troficzna mikroflory jest związana z ochroną bariery jelitowej przed kolonizacją bakterii z zewnątrz, jak również przed rozrostem bakterii oportunistycznych. Funkcja troficzna mikroflory jelit stanowi przedmiot wielu badań. Bakterie jelitowe wydają się odgrywać istotną rolę w kontroli proliferacji i różnicowania nabłonka jelitowego, jak również w kształtowaniu się układu immunologicznego. Mikroflora jelitowa zdrowego człowieka odznacza się dużą różnorodnością gatunków bakterii opornych na skutki oddziaływania szeroko pojętego stresu. W wielu schorzeniach charakteryzuje się ona natomiast zmniejszeniem różnorodności bakterii, zanikiem gatunków probiotycznych, pojawieniem się gatunków patogennych.

Dysbioza przewodu pokarmowego
Zaburzenie równowagi mikrobiologicznej w przewodzie pokarmowym – dysbioza – występuje w wielu schorzeniach, w tym w nieswoistych zapaleniach jelit, raku jelita grubego, chorobach autoimmunologicznych, alergiach pokarmowych, zespole jelita nadwrażliwego, otyłości, zespole metabolicznym, cukrzycy typu 2. Dysbioza przewodu pokarmowego u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ulcerative colitis – UC) i chorobę Leśniowskiego‑Crohna (Crohn’s disease – CD) jest efektem zaburzenia mechanizmów tolerancji układu immunologicznego na mikroflorę komensalową przewodu pokarmowego u osób predysponowanych genetycznie. Opinie dotyczące istotnej roli bakterii w etiopatogenezie stanu zapalnego jelit pochodzą również z badań eksperymentalnych na zwierzętach, które wykazały, że u zwierząt pozbawionych drobnoustrojów nie udało się wywołać stanu zapalnego jelita. U chorych na nieswoiste zapalenia jelit obserwuje się zanik gatunku Faecalibacterium prausnitzii o udowodnionej aktywności przeciwzapalnej, jak również zmniejszoną ilość gatunków: Clostridium grup IXa i IV, Bifidobacterium, Bacteroides, oraz jednoczesny zwiększony wzrost bakterii gatunku Escherichia coli. Przyjmuje się, że wskaźnikami dysbiozy przewodu pokarmowego u chorych na UC oraz CD są zmiany w obrębie gatunku Enterobacterium oraz Bacteroides.

Modyfikowanie zaburzeń mikroflory przewodu pokarmowego
Wyniki dotychczasowych badań przemawiające za rolą mikroflory jelit w etiopatogenezie nieswoistych zapaleń jelit stały się podstawą do włączenia leków, takich jak probiotyki, antybiotyki, czy wykonania przeszczepienia stolca, co mogłyby wpływać korzystnie na mikroflorę jelit. Jak dotychczas, w przeciwieństwie do badań na zwierzętach, wykazano skuteczność probiotyków jedynie w profilaktyce pierwotnej i wtórnej pouchitis oraz w podtrzymaniu remisji u chorych na UC. Pewne nadzieje budzą próby wykorzystania rodzimych gatunków bakterii, kolonizujących przewód pokarmowy człowieka, stanowiących około 5% mikroflory jelitowej, takich jak Faecalibacterium prausnitzii (produkujące maślany), grupy IV, XIV i XVIII Clostridium difficile, Akkermansia muciniphila czy Bacteroides uniformis. Być może w przyszłości będą one stanowić nową generację endogennych probiotyków, skutecznych w kontrolowaniu stanu zapalnego jelit. Zastosowanie antybiotykoterapii systemowej u chorych na nieswoiste zapalenia jelit budzi kontrowersje ze względu na obserwowany niekiedy brak odpowiedzi na terapię, narastanie oporności na lek, a także działania uboczne. Kombinowana terapia antybiotykami lub antybiotykiem (ciprofloksacyna) i metronidazolem, w połączeniu z terapią inhibitorem TNF‑α lub terapią immunosupresyjną okazała się skuteczna u chorych na UC oraz na CD. Ryfaksymina, antybiotyk o szerokim spektrum oddziaływania, skierowanym przeciwko bakteriom Gram‑dodatnim, Gram‑ujemnym, tlenowym i beztlenowym, może stanowić alternatywę wobec antybiotyków działających ogólnoustrojowo ze względu na jej minimalną dostępność systemową i niewywoływanie niekorzystnych zmian w mikroflorze jelita chorych na nieswoiste zapalenia jelit. Zmiany w mikroflorze mogą być korzystne, obserwowano bowiem przejściowy wzrost gatunku probiotycznego Bifidobacterium u osób zażywających ryfaksyminę oraz wzrost ilości gatunków produkujących krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Istotne jest, że 75% inwazyjnych szczepów Escherichia coli jest wrażliwych na ryfaksyminę, podczas gdy stwierdzono oporność 71% szczepów patogennych Escherichia coli na 1 grupę i 47% szczepów na 3 i więcej grup leków przeciwbakteryjnych. Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały również inne, poza bakteriobójczym, działania ryfaksyminy. Polegają one na stymulowaniu mechanizmów naprawy nabłonka jelitowego, wzmacnianiu bariery jelitowej poprzez aktywację receptora X pregnanu (PXR) i hamowaniu mechanizmów prozapalnych poprzez hamowanie ekspresji NF‑κB. Korzystny wpływ ryfaksyminy może również polegać na stymulowaniu ekspresji genów, takich jak MDR‑1, determinujących proces detoksyfikacji, o szczególnym znaczeniu u chorych na UC. Pełne poznanie własności ryfaksyminy wymaga zbadania mechanizmów jej działania w warunkach klinicznych, a także prześledzenia tych mechanizmów w odniesieniu do innych antybiotyków.

Piśmiennictwo

1. Guarner F.: Enteric flora in health and disease. Digestion 2006, 73, 5‑12.
2. Power S.E., O’Toole P.W., Stanton C., Ross R.P., Fitzgerald G.F.: Intestinal microbiota, diet and health. Br J Nutr 2014, 111, 387‑402.
3. de Moreno de LeBlanc A., LeBlanc J.G.: Effects of probiotic administration on the intestinal microbiota, current knowledge and potential applications. World J Gastroenterol 2014, 20, 16518‑16528.
4. Neef A., Sanz Y.: Future for probiotic science in functional food and dietary supplement development. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2013, 16, 679‑687.
5. Whelan K., Quigley M.M.: Probiotics in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Nutrition 2013, 29, 184‑189.
6. Guarner F.: The intestinal flora in inflammatory bowel disease: normal or abnormal. Curr Opin Gastroenterol 2005, 21, 414‑418.
7. Abraham C., Medzhitov R.: Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011, 140, 1729‑1737.
8. Tiihonen K., Ouwehand A.C., Rautonen N.: Human intestinal microbiota and healthy ageing. Ageing Res Rev 2010, 9, 107‑116.

Źródło: Zwolińska‑Wcisło M.: Komentarz do artykułu tłłumaczonego: „Artykuł przeglądowy: potencjalne mechanizmy działania ryfaksyminy w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit”. Gastroenterologia Praktyczna 2016, 1 (30), 26-28.
poprzedni artykuł